Cannabinoïde-receptor
| ||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||
De cannabinoïde-receptoren zijn een klasse van celmembraan receptoren het kader van deG-eiwit gekoppelde receptor superfamilie. [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] Zoals gebruikelijk bij G-eiwit gekoppelde receptoren, de cannabinoïde-receptoren bevatten zeven transmembraan spanning domeinen.[ 4 ] cannabinoïde-receptoren worden geactiveerd door drie grote groep van liganden ,endocannabinoïden (geproduceerd door het lichaam van zoogdieren), plantaardige cannabinoïden (zoals THC , geproduceerd door de cannabis plant) en synthetischecannabinoïden (zoals HU-210 ). Alle endocannabinoïden en plantaardige cannabinoïden zijnlipofiel , dat wil zeggen in vet oplosbaar, verbindingen.
Er zijn momenteel twee bekende subtypen, aangeduid met CB 1 en CB 2 . [ 5 ] [ 6 ] De CB 1 -receptor wordt uitgedrukt voornamelijk in de hersenen (centraal zenuwstelsel, CZS), maar ook in de longen , de lever en de nieren . De CB 2 -receptor is voornamelijk in de immuunsysteemen in hematopoietische cellen . Montage aanwijzingen dat er nieuwe cannabinoïde-receptoren[ 7 ] , dat is, niet-CB 1 en non-CB 2 , die zijn uitgedrukt in endotheliale cellen en in het CZS. In 2007, de binding van verschillende cannabinoïden om een G-eiwit-gekoppelde receptor GPCR) in de hersenen was (beschreven. [ 8 ]
Het eiwit-sequenties van de CB 1 en CB 2 receptoren zijn ongeveer 44% gelijk. [ 9 ] Wanneer alleen de transmembraan regio's van de receptoren worden beschouwd, aminozuur gelijkenis tussen de twee receptor subtypen is ongeveer 68%. [ 4 ] Bovendien, de minderjarige variaties in elke receptor geïdentificeerd. Cannabinoïden een reversibele binding en stereo-selectief aan de cannabinoïde-receptoren. De affiniteit van een individuele cannabinoïde-receptor aan elke bepaalt het effect van die cannabinoïde. Cannabinoïden die zich binden meer selectief aan bepaalde receptoren zijn meer wenselijk voor medisch gebruik.
Inhoud[ verbergen ] |
[ edit ]CB 1
Cannabinoïde-receptor type 1 (CB 1 )-receptoren wordt gedacht dat een van de meestuitgesproken G-eiwit gekoppelde receptoren in de hersenen. Dit is te wijten aan endocannabinoïde-gemedieerde depolarisatie-geïnduceerde onderdrukking van inhibitie , een veel voorkomende vorm van korte-termijn plasticiteit waarin de depolarisatie van een enkel neuron leidt tot een vermindering van de GABA -gemedieerde neurotransmissie. Endocannabinoïden vrijkomt uit de gedepolariseerd post-synaptische neuron binden aan CB 1 receptoren in de pre-synaptische neuron en leiden tot een vermindering van de GABA release.
Ze zijn ook gevonden in andere delen van het lichaam. Bijvoorbeeld in de lever, de activering van de CB 1 -receptor is bekend dat novo verhoging van de lipogenese , [ 10 ] Activering van presynaptische CB 1 -receptoren is ook bekend om schepen te remmen sympathische innervatie van bloed en draagt bij tot de onderdrukking van de neurogene bloeddrukverhogende reactie in septische shock . [ 11 ]
Een studie gedaan op CB1 knockout muizen (genetisch veranderde muizen die niet kunnen produceren CB1) lieten een stijging van het sterftecijfer. Ze ook tonen onderdrukt bewegingsactiviteit alsmede hypoalgesia (verminderde gevoeligheid voor pijn). De CB1 knockout muizen reageerden op delta9-Tetrahydrocannabinol THC . Dit toont aan dat ofwel CB2 of onbekende cannabinoïde-receptoren ook betekenis hebben farmacologische. [ 12 ]
[ edit ]CB 2
CB 2 receptoren zijn voornamelijk tot uitdrukking op T-cellen van het immuunsysteem , op macrofagen en B-cellen , en in hematopoietische cellen . Ze hebben ook een functie in keratinocyten , en worden uitgedrukt op de muis pre- implantatie embryo's. Het wordt ook uitgedrukt op de perifere zenuwen terminals. Huidig onderzoek suggereert dat deze receptoren een rol spelen in de nociceptie , of de perceptie van pijn . In de hersenen, zijn ze voornamelijk uitgedrukt door microgliacellen, waarin hun rol blijft onduidelijk.
[ edit ]Andere cannabinoïde-receptoren
Het bestaan van extra cannabinoïdereceptoren is al lang vermoed, als gevolg van de acties van verbindingen zoals abnormale cannabidiol dat de effecten produceren cannabinoïde-achtige kijk op de bloeddruk en ontsteking , maar niet activeren ofwel CB 1 of CB 2 . [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]Recent onderzoek steunt de hypothese dat de N -arachidonoyl glycine ( NAGly ) receptor GPR18 is de moleculaire identiteit van de abnormale cannabidiol receptor bovendien en stelt voor dat NAGly, de endogene lipiden metaboliet van AEA , initieert gericht microgliale migratie in het CZS door middel van activering van GPR18 . [ 16 ] Andere moleculaire biologie studies hebben gesuggereerd dat de weesreceptor GPR55 moet in feite worden aangemerkt als een cannabinoïde-receptor, op basis van sequentie homologie op de bindingsplaats. Latere studies toonden aan dat GPR55 inderdaad reageren op cannabinoïde-liganden. [ 8 ] [ 17 ] Dit profiel als een afzonderlijke niet-CB 1 / CB 2 -receptor die reageert op een variëteit van zowel endogene en exogene cannabinoïde liganden, heeft ertoe geleid dat sommige groepen om te suggereren GPR55 moet worden aangemerkt als de CB 3 -receptor, en deze herindeling kan volgen in de tijd. [ 18 ]Maar dit wordt bemoeilijkt door het feit dat een andere mogelijke cannabinoïde-receptor werd ontdekt in de hippocampus , hoewel het gen is nog niet gekloond , [ 19 ] suggereert dat er wellicht nog minstens twee cannabinoïdereceptoren om ontdekt te worden, in aanvulling op de twee die al bekend zijn. GPR119 is gesuggereerd als een vijfde mogelijke cannabinoïde-receptor. [ 20 ]
[ edit ]Signalering
Cannabinoïde-receptoren worden geactiveerd door cannabinoïden, gegenereerd nature in het lichaam ( endocannabinoïden ) of ingebracht in het lichaam als cannabis of een verwant synthetische verbinding.
Na de receptor betrokken is, meerdere intracellulaire signaaltransductie pathways zijn geactiveerd. In eerste instantie werd gedacht dat cannabinoïde-receptoren vooral de geremd enzym adenylaatcyclase (en daarmee de productie van de tweede boodschapper molecuulcyclisch AMP ), en positief beïnvloed innerlijk tot rectificatie van kalium kanalen (= Kir of IRK). [ 21 ] Echter, een veel complexer beeld is verschenen in verschillende celtypes, wat impliceert andere kalium-ion kanalen , calcium kanalen , proteïne kinase A en C , Raf-1 , ERK ,JNK , p38 , c-fos , c-jun en nog veel meer. [ 21 ]
Scheiding tussen de therapeutisch ongewenste psychotrope effecten, en de klinisch wenselijk degenen, heeft echter niet gemeld bijagonisten die zich binden aan cannabinoïdreceptoren. THC, evenals de twee belangrijkste endogene verbindingen toe geïdentificeerd, zodat die zich binden aan de cannabinoïde-receptoren - anandamide en 2-arachidonylglycerol (2-AG) - produceren de meeste van hun effecten door te binden aan zowel de CB 1 en CB 2 cannabinoïde-receptoren. Terwijl de effecten gemedieerd door CB 1 , vooral in het centrale zenuwstelsel, zijn grondig onderzocht, die gemedieerd door CB 2 zijn niet even goed omschreven.
[ edit ]Fysiologie
[ edit ]Gastro-intestinale activiteit
Remming van gastro-intestinale activiteit is waargenomen na toediening van Δ 9 -THC, of van anandamide . Dit effect is uitgegaan van CB 1 -gemedieerde omdat de specifieke CB 1 -antagonist SR 141716A ( rimonabant ) blokkeert het effect. Een ander rapport, echter, suggereert dat remming van intestinale motiliteit kan ook een CB 2 -gemedieerde component. [ 22 ]
[ edit ]cardiovasculaire activiteit
Cannabinoïden zijn bekend om hun cardiovasculaire activiteit. Activatie van perifere CB1 receptoren draagt bij aan hemorragische enendotoxine -geïnduceerde hypotensie . Anandamide en 2-AG , geproduceerd door macrofagen en bloedplaatjes respectievelijk kan bemiddelen dit effect.
De hypotensie in hemorrhaged ratten werd verhinderd door de CB 1 -antagonist SR 141716A . Onlangs heeft de dezelfde groep bleek dat anandamide-geïnduceerde mesenteriale vasodilatatie wordt gemedieerd door een endothelially gelegen SR 141716A-gevoelige "anandamide receptor," los van het CB een cannabinoïde receptor, en dat de activering van een dergelijke receptor door een endocannabinoïde, eventueel anandamide, draagt bij aan endotoxine-geïnduceerde vasodilatatie mesenteriale in vivo . De zeer potente synthetische cannabinoïde HU-210 , evenals 2-AG, had geen mesenteriale vaatverwijdende werking. Bovendien werd aangetoond dat mesenteriale vaatverwijding door anandamide kennelijk bemiddeld heeft 2 componenten, een door een SR 141716-gevoelige niet-CB 1 -receptor (gelegen op het endotheel) en de andere door een SR 141716A-resistente directe werking op de gladde spiercellen .
De productie van 2-AG is verbeterd in de normale, maar niet in endotheel-ontbloot rat aorta op stimulatie met carbachol , een acetylcholine receptor agonist. 2-AG verlaagt krachtig bloeddruk bij ratten en kan vertegenwoordigen een endothelium-derived hypotensieve factor.
[ edit ]Pijn
Anandamide verzwakt het begin van de fase of de late fase van de pijn gedrag geproduceerd door formaline -geïnduceerde chemische schade.Dit effect wordt geproduceerd door de interactie met CB 1 (of CB 1 -achtige)-receptoren, gelegen op de perifere uiteinden van sensorische neuronen die betrokken zijn bij pijn transmissie. Palmitylethanolamide, die net als anandamide is aanwezig in de huid , ook vertoont perifere antinociceptieve activiteit tijdens de late fase van pijngedrag. Palmitylethanolamide echter niet binden aan hetzij CB 1 of CB 2 . De analgetische activiteit wordt geblokkeerd door de specifieke CB 2 -antagonist SR 144528, hoewel niet door de specifieke CB 1 -antagonist SR 141716A ( rimonabant ). Vandaar dat een CB 2 -like receptor werd voorgesteld.
In experimenten met muizen, een chemische stof aangewezen JZL184 dat enzym remt een van nature voorkomende MAGL vernederende een pijn verlichten van endocannabinoïde genaamd 2-arachidonoylglycerol (AG) verhoogt de hersenen concentratie van AG en daardoor induceertanalgesie . [ 23 ] [ 24 ]
read further here: Cannabinoïde-receptor - Wikipedia, de vrije encyclopedie
Posts
Geen opmerkingen:
Een reactie posten